脑部疾病（如精神疾病和神经退行性疾病）对个人、家庭及社会造成了严峻的负担。这些疾病不仅损害患者的认知功能、行为能力和日常生活质量，甚至可能导致失去自理能力，从而增加家庭成员的照顾压力，并在某些情况下危及生命。此外，由于治疗与护理花费巨大，这类疾病也给社会医疗系统带来了沉重的经济负担。

目前，脑部疾病的治疗方法愈发多样，包括综合药物治疗、基因治疗、干细胞治疗及免疫疗法等。然而，目前大多数治疗方案仍以缓解症状为主，难以实现根治或有效阻止神经元的持续损伤。迄今为止，治疗这些疾病主要依赖于小分子药物的研发与应用，但此类药物有时缺乏靶向特异性，易造成脱靶效应，进而引发不良副作用。与之相比，抗体药物因其高度特异性受到关注，但免疫球蛋白（IgG）穿透血脑屏障的能力十分有限，这限制了其在脑部疾病治疗中的应用。此外，抗体治疗还面临诸多挑战，如肿瘤微环境中的免疫抑制、潜在的免疫排斥反应和特异性靶点的缺乏，这些问题成为制约脑部疾病免疫治疗效果的重要因素。

近年来，纳米抗体（VHH）在阿尔茨海默病的诊断与治疗领域展现出巨大的潜力，特别是在生物标志物检测、影像诊断及治疗分子的靶向传递方面，抗体治疗有望成为脑部靶向干预的可行路径。法国蒙彼利埃国家科学研究中心和蒙彼利埃大学Philippe Rondard领导的国际科研团队在《Nature》上发表了一项研究，标题为“Nanobody therapy rescues behavioural deficits of NMDA receptor hypofunction”，该研究提出了一种基于纳米抗体的治疗方案，用于解决与NMDA受体功能低下相关的脑部疾病。

纳米抗体是来自骆驼科动物体内的重链抗体的可变VHH结构域，其分子量约为15kDa，由三个互补决定区（CDRs）组成。这些特性使纳米抗体能够高效结合靶蛋白中的小空腔，稳定特定构象，从而有效调节靶标活性。因其体积小、穿透能力强，纳米抗体被视为靶向脑部疾病的一种有潜力的替代治疗方式。

研究人员开发了一种双特异性二价抗体，由两个纳米抗体组成，分别结合同源二聚体代谢型谷氨酸受体2（mGluR2），增强其活性。实验结果表明，这种二价纳米抗体在外周给药后能够到达大脑，并在两个源自NMDA受体功能低下的前临床小鼠模型中纠正认知缺陷。值得注意的是，这些体内效应在单次腹腔注射后至少维持7天，亚慢性治疗后仍维持有效。研究理论上证实了纳米抗体可以靶向大脑受体，为基于纳米抗体的脑部疾病治疗策略提供了新视角。

研究团队还早期报道了一种名为DN13的纳米抗体，作为正向变构调节剂（PAM）特异性靶向mGlu2受体同源二聚体。mGlu2受体被视为降低精神分裂症相关脑区谷氨酸能张力的关键靶点。虽然已有多种针对mGlu2的药物在精神分裂症治疗的临床试验中进行评估，但由于跨靶的副作用，这些药物在III期试验中未能取得成功。而DN13的独特之处在于它仅结合mGlu2同源二聚体的大胞外域，并非与其他mGlu受体发生交叉反应。DN13在脑切片实验及直接脑内注射的模型中得以验证其PAM特性。因此，DN13成为评估纳米抗体是否能够缓解与脑部疾病相关症状并探讨外周给药能否引发中枢神经系统效应的理想候选分子。在此基础上，研究者进一步优化了纳米抗体，以提升其对mGlu2受体的活性，并建立了有效穿透血脑屏障的验证模型。

这项研究开发了一种靶向mGlu2受体的双价纳米抗体DN13-DN1，证明其可通过外周注射进入大脑，并长期改善NMDA受体功能低下模型小鼠的认知和感觉门控缺陷。这为脑部疾病治疗开辟了新的免疫疗法路径，展示了尊龙凯时在推动生物医疗进步中的潜力。