斑马鱼心脏再生能力研究：揭示BMP信号对复制压力的调节作用

编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种对生命构成威胁的心血管疾病，因其高发病率和死亡率而引起广泛关注。不同于哺乳动物，斑马鱼通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏的完全再生。2025年2月，德国乌尔姆大学和博罗尼亚大学的研究团队在《Nature Communications》杂志上发表了新研究，揭示了克服复制压力是增强斑马鱼心脏再生的关键，且BMP信号在无压力DNA复制中发挥了重要作用。

研究亮点

• 首次证明斑马鱼心脏再生过程中，增殖的心肌细胞会经历显著DNA复制压力，这被认为是哺乳动物组织再生能力下降的关键因素。
• 发现骨形态发生蛋白（BMP）信号通路在缓解心肌细胞复制压力中的核心作用，尤其是BMP7a通过Smad依赖性途径实现功能。
• 证明DNA损伤响应通路对斑马鱼心脏再生至关重要，抑制ATM和ATR激酶将阻断心肌细胞增殖及再生。
• 研究表明，斑马鱼心脏再生具备了BMP信号等强大机制，以克服复制压力，为抗衰老与促再生策略提供新视角。

研究结果概述

心肌细胞在再生过程中经历复制压力

研究发现，为了探究心脏再生机制，研究人员分析了斑马鱼心脏转录组，注意到与DNA修复相关基因的表达在损伤后7天达到高峰。这说明，心肌细胞在再生过程中经历明显的DNA复制压力。利用单细胞测序技术，证实在伤口边缘的心肌细胞中DNA损伤标志物γH2ax水平显著上升。

DNA损伤信号对心脏再生至关重要

研究进一步探讨了经历复制压力的心肌细胞是否会衰老或凋亡。结果表明，尽管斑马鱼心肌细胞能够响应DNA损伤，并保留促进凋亡信号的能力，但经历复制压力的细胞能成功克服这些压力并继续增殖。因此，感知复制压力的DNA损伤通路可能对心脏再生是不可或缺的。

BMP信号缓解心肌细胞复制压力

在斑马鱼心脏再生过程中，BMP信号被激活，且对再生性心肌细胞的增殖至关重要。研究发现，表达nog3的斑马鱼在再生过程中表现出较高比例的γH2ax阳性心肌细胞，而过表达BMP配体bmp2b则有效地减少了这一比例。这表明BMP信号可以直接调控经历复制压力的增殖心肌细胞。

BMP信号在哺乳动物及人类细胞中的保守性

进一步研究表明，在成纤维细胞和人类HSPCs中，BMP信号同样能够减轻复制压力，保护细胞免受外源性DNA损伤的影响。BMP2和BMP4处理显著提高了细胞在处于复制压力时的生存能力，强调了这种信号在细胞功能中的保守性。

结论

本研究通过斑马鱼模型揭示了复制压力对组织再生的限制作用，并确认BMP-Smad信号通路作为克服这一障碍的关键机制，为再生生物学与再生医学策略的开发提供了宝贵的新见解。作为生物医疗领域的先锋，尊龙凯时将继续在斑马鱼生物技术的应用与发展中发挥重要作用。